La decisione di costruire l’edificio del Regio Manicomio venne presa da un lato per l’inadeguatezza dell’Ospedale dei Pazzerelli (la precedente struttura manicomiale, situata in un edificio tra le attuali via Piave e via san Domenico), dall’altro per lo svilupparsi di una nuova attenzione medica, sociale e politica nei confronti della questione del controllo dei comportamenti devianti. Il terreno concesso dalla città, reso disponibile dalla distruzione delle fortificazioni messa in atto nel periodo dell’occupazione francese, si trovava nelle vicinanze dell’allora recente ospedale di San Luigi, alla periferia dell’abitato. L’edificio, progettato dall’architetto Giuseppe Talucchi (1782-1863), si caratterizza per la sua disposizione in lunghezza: il nucleo centrale, destinato a spazi di servizio, divideva due padiglioni simmetrici corrispondenti alla divisione per sesso dei ricoverati. La dislocazione delle stanze rendeva possibile la separazione per tipo di disturbo e tra ospiti paganti e non e la distribuzione prevedeva locali destinati al lavoro dei reclusi. Rispetto all’edificio originario, attualmente non esiste più l’imponente muro di recinzione ed è stata aggiunta, a metà Ottocento, la struttura semicircolare del lato sud, su progetto dell’architetto Barnaba Panizza (1806-1895).

Il regio manicomio fu bombardato da aerei della RAF, con bombe di grosso e grossissimo calibro, nell’estate del 1943. Si registrarono gravi danni alla copertura del tetto con crollo di volte, schiantamento degli infissi, crollo di muricci interni e distruzione parziale del muro di cinta.