Fondato nel 1680 dalla seconda Madama Reale, Maria Giovanna Battista di Savoia Nemours (1644-1724), l’ospedale sorse a ridosso delle mura orientali della città, in un luogo aperto e esposto a mezzogiorno particolarmente adatto per trasferirvi la sede dell’istituto che fino ad allora si trovava all’interno del tessuto urbano. Il progetto, steso dall’architetto conte Amedeo di Castellamonte (1613-1683), si realizzò nell’arco di circa ottant’anni per fasi successive: al primo nucleo avviato dall’ingegnere Gian Francesco Baroncelli (1643-1694), concluso tra il 1698-1727, si aggiunsero prima a levante, poi a ponente, due maniche di infermerie (1680-1703; 1760-1762), che completarono l’originario schema planimetrico a croce, entro un voluminoso fabbricato rettangolare attestato sull’intero isolato. L’intero organismo è distribuito intorno a quattro cortili su grandi corsie rettangolari utilizzate come infermerie, incrociate secondo modelli tipologici già consolidati, ma completate da maniche laterali e soprattutto disposte su due piani, per separare uomini e donne. La manica dell’amministrazione, affacciata sulla strada, verso nord, e le gallerie porticate di servizio (oggi tamponate), verso sud, chiudono le fronti dell’ospedale. Per onorare i molti benefattori tra le fila dell’aristocrazia torinese che contribuirono con generosi lasciti e elemosine alla sua costruzione, l’amministrazione dell’ospedale commissionò a pittori e scultori tra i più quotati dell’epoca una serie di ritratti, busti e statue, che tuttora adornano l’atrio, lo scalone e gli altri ambienti. Dal 1978 l’edificio è sede del Museo Regionale di Scienze naturali.

La notte del 13 luglio 1943 il bombardamento effettuato dalla RAF e durato dall’1.35 alle 2.45 colpì l’ospedale torinese di San Giovanni Battista causando il crollo parziale della copertura del tetto e di alcuni soffitti. L'edificio era allora suddiviso in 504 locali più 125 nel seminterrato, oltre a due appartamenti di 4 locali in totale). Al luglio 1944 non risultavano eseguite o in corso opere di ripristino.