La ristrutturazione del Duomo di fine Quattrocento fu voluta dal vescovo e cardinale Domenico Della Rovere; questi dovette rinunciare - come disposto dal duca di Savoia - alla Prevostura di Torino per assumere la cattedra vescovile.

Il vescovo aveva in progetto un edificio di gusto architettonico rinascimentale, come dimostra il disegno dei portali in raccordo con la struttura della facciata. Non poteva essere lasciato al caso nessun dettaglio, neppure i colori e i rilievi delle sculture inseriti nel portale come in una cornice. Non potevano inoltre mancare le armi del vescovo, presenti sul portale e sulla balaustra del duomo.

Il duomo doveva spiccare anche per la sua posizione, per questo nel 1498 fu edificata la scalinata che permetteva di innalzare la costruzione perfino al di sopra del castello dei duchi di Savoia.

Anche l'interno del duomo fu arricchito, a cominciare dagli arredi degli altari. In particolare la Compagnia dei Calzolai commissionò tra il 1498 e 1504 a Martino Spanzotti e Defendente Ferrari un polittico raffigurante la Madonna con il Bambino; a sinistra e a destra sono ritratti, a figura intera, il vescovo Orso e il santo Crispino, calzolaio; nel registro superiore sono raffigurati, a mezzo busto, i santi calzolai Crispiniano e Teobaldo; nei registri superiori sono raffigurate scene di vita della Vergine; in quelli inferiori scene di vita del Cristo. Sono inoltre rappresentate scene del martirio dei santi.

Per quanto riguarda le sculture, oltre alle acquasantiere, attribuite a Sandrino di Giovanni, sono importanti i monumenti funerari.

Il Duomo di Torino fu bombardato nella notte del 13 luglio 1943 da aerei della RAF con bombe dirompenti di grosso e grossissimo calibro. I danni riportati furono lievi: il tetto fu divelto parzialmente e gli infissi furono parzialmente danneggiati.

Nel dopoguerra al posto del palazzo che si trovava di fronte al Duomo è stato costruito il palazzo per gli Uffici Tecnici del Comune di Torino, su progetto di Mario Passanti, Paolo Perona e Giovanni Garbaccio del 1957/59.